動態(tài)與觀點
基因治療是以改變?nèi)说倪z傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學治療手段，是指將外源正?；?qū)氚屑毎?，以糾正或補償因基因缺陷或基因表達異常引起的疾病，從而達到治療疾病的目的。基因治療作為一種新型的生物技術(shù)療法，給眾多患者提供了前所未有的治療手段，也帶來了新的希望。
現(xiàn)階段瓶頸及研究方向
病毒載體多缺乏靶向性，并不能特異性地感染病變細胞，即使不同亞型的腺相關(guān)病毒對某些組織具有部分選擇性，但也遠達不到特異識別的程度，因此進行“體內(nèi)”治療時，只能通過局部定點注射的方式，限制了臨床應用范圍。目前臨床上廣泛使用的逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒在感染宿主細胞后會把自身的基因組插入宿主細胞的基因組中，其插入的位置是隨機的，存在引起插入突變及細胞惡性轉(zhuǎn)化的潛在危險。腺相關(guān)病毒雖然屬于非整合型病毒，但仍存在插入宿主基因組的可能性。
理想的基因治療應能根據(jù)病變的性質(zhì)和嚴重程度不同，調(diào)控治療基因以適當?shù)乃交蚍绞奖磉_，但現(xiàn)有的基因?qū)胂到y(tǒng)載體容量有限，不能包容全基因或完整的調(diào)控順序，從而只能借用病毒自帶的基因表達調(diào)控元件，導致目的基因的表達量無法調(diào)控，也不能達到正常生理狀態(tài)下的表達水平。
病毒載體具有一定的毒性和免疫原性，注入患者體內(nèi)后容易被人體的免疫系統(tǒng)所清除，同時也帶來副作用。目前，病毒載體的基因?qū)胄嗜杂羞M一步提升的空間。
為應對現(xiàn)階段基因治療技術(shù)的瓶頸，目前以及未來基因治療的研究方向主要為針對病毒載體的優(yōu)化改造可以進一步提高外源基因的高效轉(zhuǎn)導以及降低機體的免疫原性；基于基因編輯工具的升級改造可以提高靶向切割的效率以及降低脫靶效應的產(chǎn)生；開發(fā)高效精準的靶向基因組整合策略將有助于外源基因的長期穩(wěn)定整合，實現(xiàn)遺傳疾病的長期有效治療。
專利申請量穩(wěn)步提升
基因治療的發(fā)展大致可分為初期探索、狂熱發(fā)展、曲折前行、再度繁榮4個階段，目前正處于再度繁榮的階段。美國、歐洲和日本的申請趨勢與全球趨勢相似，基本上都是從1985年左右起步，1990年左右至2001年期間專利申請量快速增長，隨后明顯回落，至2011年后專利申請量保持穩(wěn)步增長。中國和韓國的專利布局起步較晚，在1990年左右時還處于萌芽階段，因為上世紀中國和韓國的醫(yī)藥行業(yè)相對于歐美處于弱勢，而且基因治療技術(shù)的發(fā)源地不在這兩國。
全球僅有31個國家/地區(qū)具有基因治療的研發(fā)實力，所有的專利申請均是基于這些國家的最早優(yōu)先權(quán)專利。這些最早優(yōu)先權(quán)主要集中在歐美中日韓這5個主要的經(jīng)濟體中，有將近一半的國家/地區(qū)總申請量在100件以內(nèi)，差距較為懸殊。因為基因治療技術(shù)的研發(fā)需要有很好的技術(shù)基礎(chǔ)以及資金支持，所以主要經(jīng)濟體仍然會保持基因治療研發(fā)實力的絕對優(yōu)勢。
中國是最大的發(fā)展中國家，且在已經(jīng)治療領(lǐng)域的最早優(yōu)先權(quán)數(shù)量排名非?？壳?，代表了世界范圍內(nèi)一般國家比較高的研發(fā)水平，中國在基因治療領(lǐng)域超過三分之一的研究成果是在近5年取得的。這不僅與基因治療領(lǐng)域進入穩(wěn)健發(fā)展階段的大背景有關(guān)，也可能和國家戰(zhàn)略、企業(yè)戰(zhàn)略、市場導向、專利布局意識的提升有關(guān)系。
排名前15的全球申請人的專利被引用次數(shù)都超過2000次，其中大部分申請人集中在8000次至1.6萬次。從專利平均年齡看，全球基因治療專利最早優(yōu)先權(quán)數(shù)量排名前15申請人的專利平均年齡都在11年以上，大部分集中在15年至18年之間。
分析中國基因治療專利最早優(yōu)先權(quán)總量排名前15的中國申請人可以發(fā)現(xiàn)，中國申請人的被引用計數(shù)、專利平均年齡和已授權(quán)的專利家族數(shù)量與全球主要申請人的差距較大，全球主要申請人的專利年齡普遍比中國主要申請人的專利年齡大將近10年，全球主要申請人的被引用計數(shù)與中國主要申請人的被引用計數(shù)大2個數(shù)量級。
新藥全球布局存有差異
以腺相關(guān)病毒載體為例，從1991年證明腺相關(guān)病毒可以用于基因治療后，全球各研發(fā)單位針對應用腺相關(guān)病毒作為載體進行基因治療展開了研究。通過了解基因治療藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀以及行業(yè)發(fā)展需求，分別對腺相關(guān)病毒基因治療載體在衣殼化學修飾、調(diào)控元件、密碼子優(yōu)化、衣殼突變、免疫抑制劑這幾個方面并作詳細分析。
以藥物Nusinersen為例，從基因治療藥物的專利布局以及在中美遇到的審查以及無效的問題，探討新藥如何進行全球布局。脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種罕見的神經(jīng)肌肉疾病，可導致運動神經(jīng)元喪失和進行性肌肉消瘦。Nusinersen的活性成分是SMN2中的內(nèi)含子抑制序列元件，名為ISS-N1（用于“內(nèi)含子剪接沉默子”），有效靶向為SMN2 pre-mRNA中的SMN2ISS-N1位點，從而調(diào)節(jié)SMN2 pre-mRNA的剪接，引起SMN蛋白表達的升高，從而補償了在患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)的受試者中通常觀察到的SMN蛋白表達的損失。這個藥物是冷泉港實驗室的Adrian Krainer與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)的。Nusinersen的目標發(fā)現(xiàn)的最初工作是由Cure SMA資助的馬薩諸塞大學醫(yī)學院的Ravindra Singh博士及其同事完成的。無論是最初的研發(fā)者還是后來投入資源者，對Nusinersen的專利保護以及專利壁壘的構(gòu)建都是一脈相承的。
中美兩國都是新藥的巨大市場，跨國藥企在兩國進行專利布局的時候，會因為兩國專利法律法規(guī)的巨大差異對保護內(nèi)容進行主動或者被動的調(diào)整。通過比較PCT國際專利申請在進入兩國之后一直到授權(quán)所經(jīng)歷的變化，能夠?qū)鐕幬飳＠季钟幸欢▎⑹尽?/p>
